Research / Equipment
研究と設備
研究者紹介
定量生命物理化学分野（化学薬学領域）
上田 卓見教授
福岡県北九州市出身。
2000年東京大学薬学部薬学科卒業、2005年東京大学大学院薬学系研究科博士課程修了（薬学博士）。2005年社団法人バイオ産業情報化コンソーシアム 特別研究職員、2007年東京大学大学院薬学系研究科 寄付講座教員、2008年助教、2019年准教授を経て、2024年4月より現職。2013年日本科学技術研究機構さきがけ研究員兼務（2017年まで）。2022年 日本核磁気共鳴学会 進歩賞受賞。
研究テーマ
創薬標的タンパク質の動的な立体構造に基づく活性制御機構の定量的解明
くすりの受容体となるタンパク質は、立体構造をたえず変化させることで、生理機能を発揮しています。核磁気共鳴法（NMR法）では、生理的環境に対応する溶液条件下において、タンパク質がどのような構造の間をどのような割合や速度で交換する動的構造平衡状態にあるか、という定量的な時空間情報を得ることができます。私達は、Gタンパク質共役型受容体 (GPCR) をはじめとする、様々な創薬標的タンパク質における、活性と直結する動的構造平衡を解明して、生命現象のメカニズムの理解を深め、創薬を加速する研究を進めています。
NMRを利用した、創薬標的タンパク質の活性を中分子で制御する方法の開発
非典型ペプチドなどの中分子は、従来の低分子医薬や抗体医薬では困難であった、細胞内の創薬標的タンパク質-タンパク質相互作用に作用し得る、新たな創薬モダリティとして注目されています。私達は、NMRを利用して、中分子が、水溶液や疎水的な生体膜、標的タンパク質との複合体といった多様な環境に応じて動的構造を柔軟に変える性質（カメレオン性）を明らかにすることで、膜透過機構や標的タンパク質認識機構を解明して、中分子医薬の開発を発展させる研究を進めています。
NMR法による多階層の知見の統合的理解に基づく、生命現象の解明
NMR法で得られる、機能的構造平衡における量比や交換速度の定量的な情報と、多数のパラメータを網羅的かつ効率的に探索できる交換モンテカルロ法を利用して、X線結晶構造解析や極低温電子顕微鏡解析により得られる精緻な原子レベルの立体構造から、生化学的、細胞生物学的なリアルタイム観測データに至る、多階層の知見を統合したモデルを構築することで、生命現象の理解および創薬を加速するような、定量構造生命科学と呼べる新たな学問分野を開拓する研究を、私達は進めています。
代表的な業績
Hosono, Y., Uchida, S., Shinkai, M., Townsend, CE., Kelly, CN., Naylor, MR., Lee, HW., Kanamitsu, K., Ishii, M., Ueki, R., Ueda, T., Takeuchi, K., Sugita, M., Akiyama, Y., Lokey, SR., Morimoto, J., Sando, S., "Amide-to-ester substitution as a stable alternative to N-methylation for increasing membrane permeability in cyclic peptides", Nat. Commun. 14: 1416 (2023)
Mizumura, T., Kondo, K., Kurita, M., Kofuku, Y., Natsume, M., Imai, S., Shiraishi, Y., Ueda, T., Shimada, I. Activation of adenosine A2A receptor by lipids from docosahexaenoic acid revealed by NMR. Sci. Adv. 6: eaay8544 (2020)
Imai, S., Yokomizo, T., Kofuku, Y., Shiraishi, Y., Ueda, T., Shimada, I. Structural equilibrium underlying ligand-dependent activation of β2-adrenoreceptor.Nat. Chem. Biol. 16: 430-439 (2020)
Minato, Y., Ueda, T., Machiyama, A., Iwai, H.,Shimada, I. Dynamic domain arrangement of CheA-CheY complex regulates bacterial thermotaxis, as revealed by NMR. Sci. Rep. 7: 16462 (2017)
Minato, Y., Suzuki, S., Hara, T., Kofuku, Y., Kasuya, G., Fujiwara, Y., Igarashi, S., Suzuki, E., Nureki, O., Hattori, M., Ueda, T., Shimada, I. Conductance of P2X4 purinergic receptor is determined by conformational equilibrium in the transmembrane region, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 113: 4741-4746 (2016)
Okude, J., Ueda, T., Kofuku, Y., Sato, M., Nobuyama, N., Kondo, K., Shiraishi, Y., Mizumura, T., Onishi, K., Natsume, M., Maeda, M., Tsujishita, H., Kuranaga, T., Inoue, M., Shimada, I. Conformational equilibrium of -opioid receptor determines its efficacies and functional selectivities. Angew. Chem. Int. Ed. 54: 15771-15776 (2015)
Kofuku, Y., Ueda, T., Okude, J., Shiraishi, Y., Kondo, K., Mizumura, T., Suzuki, S., Shimada, I. Functional dynamics of deuterated 2 -adrenergic receptor in lipid bilayers revealed by NMR spectroscopy. Angew. Chem. Int. Ed. 53: 13376-13379 (2014)
Kofuku, Y., Ueda, T., Okude, J., Shiraishi, Y., Kondo, K., Maeda, M., Tsujishita, H., Shimada, I. Efficacy of the 2-adrenergic receptor is determined by conformational equilibrium in the transmembrane region. Nat. Commun. 3: 1045 (2012)
Ueda, T., Nomoto, N., Koga, M., Ogasa, H., Ogawa, Y., Matsumoto, M., Stampoulis, P., Sode, K., Terasawa, H., Shimada, I. Structural basis of efficient electron transport between photosynthetic membrane proteins and plastocyanin in spinach revealed using nuclear magnetic resonance. Plant Cell 24, 4173-4186 (2012)
4.Yoshiura, C., Kofuku, Y., Ueda, T., Mase, Y., Yokogawa, M., Osawa, M., Terashima, Y., Matsushima, K., Shimada, I. NMR analyses of the interaction between CCR5 and its ligand using functional reconstitution of CCR5 in lipid bilayers. J. Am. Chem. Soc. 132: 6768-6777 (2010)
