骨格筋は、運動や身体活動を支える重要な組織である。一方、加齢や疾患、損傷などによって、骨格筋の中に脂肪が蓄積したり、線維化が生じたりすることがある。こうした筋組織の脂肪化や線維化に関与する細胞として、筋線維と筋線維の間にある間質に存在する間葉系前駆細胞を我々は世界に先駆けて発見してきた。
間葉系前駆細胞は、通常は筋幹細胞の増殖や筋再生を支える一方、病的な環境下では脂肪細胞や線維芽細胞へと分化し、筋組織内の脂肪蓄積や線維化に関与する。このように、間葉系前駆細胞は骨格筋の恒常性維持と病態形成の両方に関わる重要な細胞であるが、その多様な分化運命を決定する仕組みについては、十分に理解されていなかった。
今回の研究では、通常の筋再生を誘導するカルジオトキシン損傷モデル（CTXモデル）と、脂肪蓄積を伴うグリセロール損傷モデル（Glycerolモデル）を利用し、間葉系前駆細胞が存在する間質の硬さを測定した。その結果、GlycerolモデルではCTXモデルと比較して間質が軟らかくなっていることを発見した。さらに、細胞が周囲の物理的な環境を感知する仕組みに関わるYAP/TAZに着目し、以下のことを明らかにした。
【研究成果のポイント】
•骨格筋の再生過程において、間葉系前駆細胞が存在する間質組織の硬さが、間葉系前駆細胞の分化運命に関わることを発見。
•細胞周囲の硬さに応じてYAP/TAZの核局在が変化し、脂肪細胞への分化を抑制する遺伝子（Aldh1a2、Wnt5a）や、TGF-βシグナルの受容体であるTgfbr2の発現が制御されることを発見。
•YAP/TAZによって発現が促進されるTgfbr2は、TGF-βシグナルを介してコラーゲンの蓄積を促し、細胞周囲の組織の硬さの維持に関与することを解明。
•組織の硬さ、YAP/TAZ、TGF-βシグナルが相互に作用するフィードバックループ機構が、間葉系前駆細胞の分化運命を制御するモデルを提唱。
本研究により、骨格筋の再生過程において、間葉系前駆細胞の分化運命が細胞内の遺伝子発現が、細胞を取り巻く組織の物理的な環境によっても制御されることを明らかにした。特に、組織の硬さを感知するYAP/TAZと、コラーゲンの蓄積に関わるTGF-βシグナルが相互に作用することで、間葉系前駆細胞の脂肪分化や線維化に関わる細胞機能が調節され、間葉系前駆細胞の筋再生促進作用のためには、このフィードバックループ機能のバランスが重要であることを示した。

本研究成果は、「Cell Reports」に、11月4日(水)に公開されました。